Carl H. June教授团队接连发文，讨论重症新冠肺炎的炎症反应及应对策略丨医麦新观察

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2020年4月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--从去年年底至今，新冠肺炎已经发展成全球大流行，并对全球经济和健康产生了相当大的影响。尽管情况正在迅速演变，但重症COVID-19可导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，在多达20%的COVID-19病例中均有描述。

这让人联想到细胞因子释放综合征(CRS)，重症称为细胞因子风暴----诱导在SARS-CoV和MERS-CoV患者以及接受工程T细胞治疗的白血病患者中观察到的ARDS和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞病（sHLH）。

细胞因子风暴的发生与病毒感染重症化和致死有密切关联，回顾历史上1918年的流感大流行、2003年的SARS-CoV感染引起的“非典”事件、2009年的H1N1流感大流行以及H5N1高致病性禽流感的爆发，感染后有一部分患者并非死于病毒感染本身，而是死于自身过度的免疫应答反应即细胞因子风暴所引起的多器官功能衰竭。

鉴于这些经验，迫切需要基于抑制CRS的疗法。近日（4月17日），宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授团队在Science杂志上在线发表了题为Cytokine release syndrome in severe COVID-19 的文章，对重症COVID-19的细胞因子释放综合征（CRS）进行了阐述。

CRS是感染SARS-CoV和MERS-CoV患者致死的主要原因，也在SARS-CoV-2感染患者中很常见，具体表现为IL-6和其他炎症因子的血清浓度升高，该升高与呼吸衰竭、ARDS和不良的临床结果有关。ARDS是一种以肺部广泛炎症为特征的严重免疫学和炎症性疾病，是细胞因子风暴的一种常见表现，也是许多新冠肺炎患者的死亡原因。一般来说，ARDS患者的死亡率为30-50%。到目前为止，除了给患者使用呼吸机外，干预措施有限，且尚无其他获得FDA批准的治疗方法。

▲Carl H. June

日前，根据《费城询问报》（The Philadelphia Inquirer）报道，Carl June教授刚刚从新冠肺炎中康复。在大流行之前，他经常骑自行车上班，他说：“我病了大约三个星期。我不知道我是在哪里感染的，但我经常旅行。我的病情是轻微到中度的。”同时，他还表示，现在正准备捐献血浆。包括他所在的宾夕法尼亚大学在内的许多研究中心都在测试这一理论，即康复病人血浆中的抗冠状病毒抗体可以帮助危重病人。

报道中称，在经受新冠病毒威胁之后，给他的生活带来了新的方向。应对冠状病毒或是这位癌症治疗先驱的下一个挑战。

新型冠状病毒与CRS

感染通过刺激免疫反应引发炎症，而炎症反应是机体抵抗病原体（致病性细菌、病毒等）的常见手段，在此过程中，细胞因子必不可少。对于炎症而言，可以将细胞因子分为两大类，一类是促炎性细胞因子（Pro-inflammatory cytokines），如IL1β、IL6、IL12、TNF、IFN-γ等；另一类是抑炎性细胞因子（Anti-inflammatory cytokines），如IL4、IL10、IL13、TGF-β等。当机体免疫功能处于正常情况下，以上两类细胞因子精确协同，保护机体不受感染伤害。

细胞因子（Cytokine）是由细胞分泌的、用于细胞间信号传导的多种小分子蛋白的总称，如白细胞介素（Interleukin，IL）、干扰素（Interferon，IFN）、趋化因子（Chemokine）、集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。就像人与人之间交流需要的“语言”，细胞因子就是细胞协同作战时使用的“语言”。

其中，干扰素是机体抵抗病毒感染的核心细胞因子，包括I型干扰素（IFN-α，IFN-β）和II型干扰素（IFN-γ），分别由被病毒感染的组织细胞和活化的T细胞等产生，具有极强的抗病毒活性。

而当某些病毒感染或当机体免疫功能异常时，以上平衡被打破，促炎性细胞因子持续大量的产生，不断活化更多的免疫细胞聚集到炎症部位，过多的免疫细胞及多种促炎细胞因子引起组织充血、水肿、发热、损伤，还可能引起其它继发性感染甚至导致“全身炎症反应综合征”（脓毒败血症），最终患者因多器官衰竭而死亡。这被称之为细胞因子风暴（Cytokine Storm），可由疾病本身引起，或针对疾病的治疗引起。

SARS-CoV-2是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒。β冠状病毒感染激活的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-6和其他炎症因子；IL-6具有显著的促炎特性，通过两种主要途径发出信号，包括经典cis通路和trans通路。IL-6的释放会引发一个放大的级联反应。

▲ 导致CRS的通路（图片来源：Science）

cis通路中，IL-6与膜上的mIL-6R和gp130形成复合体，激活JAKs和STAT3通路，mIL-6R主要在免疫细胞中表达，所以该通路的激活会对获得性免疫系统(B和T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)产生多效性激活，从而导致CRS；trans通路中，高循环浓度的IL-6与可溶性sIL-6R结合，与gp130形成二聚体，由于gp130在所有细胞表面广泛表达，所以下游的JAK-STAT3通路可以激活不表达mIL-6R的细胞，如内皮细胞，进而引起VEGF、MCP-1、IL-8和额外的IL-6释放以及E-cadherin的减少，参与ARDS。

此外，继发的噬血细胞性淋巴组织细胞病（sHLH）也是CRS的标志之一。在成人中，sHLH最常由严重的病毒感染引发，但在接受工程化T细胞（CAR-T）治疗的白血病患者中也会发生。

值得一提的是，2012年接受CD19 CAR-T细胞治疗的儿童B-ALL患者Emily Whitehead，她出现了严重的CRS和sHLH，导致ARDS伴随多器官功能衰竭和低血压，用类固醇标准治疗难以治愈。由于该患者血清IL-6水平显著升高，她接受了托珠单抗（tocilizumab，一种IL-6受体拮抗剂）的治疗，在ARDS解决后，几个小时内发热迅速消退，随后停用血管升压药(用于治疗低血压)和呼吸机支持。托珠单抗目前已被美国FDA批准用于治疗CAR-T细胞诱导的CRS，已在数百名患者中证实了其疗效并且副作用最小。

同一天（4月17日），Carl H. June教授团队还在Cancer Discovery上在线发表了题为“Harnessing CAR T Cell Insights to Develop Treatments for Hyperinflammatory Responses in COVID-19 patients”的文章，讨论了降低COVID-19的发病率和死亡率的方法，旨在通过重新利用以前开发的用于癌症治疗中控制其炎症反应的现有药物（例如，托珠单抗等）。

多项IL-6-IL-6R策略在新冠肺炎中的探索

早前，新冠肺炎一线治疗的专家就表示，新冠病人有的早期发病并不是非常凶险，但是后期突然会一个加速，从表面上看，病人的体内可能启动了一种炎症风暴，这种炎症的风暴导致了各个器官功能的衰竭，很多病人死于肺外的多器官功能的衰竭。经过初步临床观察，此次新型冠病毒感染重症患者出现了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高，具有细胞因子风暴的特征。

患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，不但发烧、消耗大，而且免疫细胞攻击自身正常的组织，危重患者在多重夹击下，极易丧命。应果断采取相应的治疗手段。

基于IL-6在治疗CRS和sHLH中的重要作用，一类IL-6-IL-6R拮抗剂药物如托珠单抗（tocilizumab）、sarilumab和siltuximab等受到关注，同时也积极的在新冠肺炎治疗中开始了临床探索。

2月13日，罗氏（Roche）开发的IL-6抑制剂Actemra（托珠单抗，Tocilizumab）就在中国临床试验注册中心登记了一项在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究（注册号：ChiCTR2000029765 ）。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型新型冠状病毒肺炎（含重症高危因素）及重型新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性。Actemra已经在日本、爱尔兰、英国、德国、美国、中国等多个国家获批上市。

之后，一项由21名中国COVID-19患者参与、评价托珠单抗治疗对COVID-19重症患者疗效的单臂非同行评审试验的初步结果发现，COVID-19患者的发热症状迅速减轻，75%的患者在接受托珠单抗治疗后几天内对氧气的需求降低。托珠单抗也因其缓解患者肺组织损伤的潜力而受到广泛关注。

基于此，日前中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，也提出建议，对IL-6水平升高的重症患者可以使用这款药物。

3月20日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布，该公司正在与美国FDA发起一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，该试验是与生物医学高级研究与开发局(BARDA)合作的一部分，以评估Actemra加标准护理与安慰剂加标准护理在成人重症COVID-19肺炎患者中的安全性和有效性。这是托珠单抗针对这类患者的首次全球III期研究（COVACTA），预计将在4月初尽早开始登记，目标为包括美国在内的全球大约330名患者。

另一款由赛诺菲（ Sanofi）和再生元（Regeneron）制药公司合作开发的IL-6抑制剂Kevzara(sarilumab)，是一款全人单克隆抗体，通过结合和阻断IL-6受体来抑制白细胞介素-6 (IL-6)途径。于2017年获得美国FDA的批准上市，治疗类风湿性关节炎患者。基于Actemra的初步试验结果，双方公司也表示正在继续合作探索Kevzara是否能有效治疗与COVID-19有关的症状。

3月18日，他们宣布已经开始了一项多中心、双盲、2/3期试验临床实验项目，将在美国纽约的医疗中心开始，评估Kevzara用于住院治疗的严重COVID-19患者的疗效。随后，他们启动全球临床项目，将这项研究扩展至意大利，西班牙，德国，法国，日本，加拿大和俄罗斯，并在3月30宣布，美国以外的首名重症COVID-19患者已经接受了Kevzara的治疗。

当然，IL-6-IL-6R拮抗剂的策略主要是针对重症病例，改善症状。长期对抗新冠病毒的感染仍然在于可以预防或治疗的抗病毒药物/抗体和疫苗，目前在全球科学家的努力下，这些方面也都取得了快速进展。我们同样期待能有更多有效的疾病控制策略能帮助到受病毒折磨的患者！

推荐阅读：

参考资料：

https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-begin-global-kevzarar-sarilumab-clinical

https://www.biospace.com/article/releases/first-patient-outside-u-s-treated-in-global-kevzara-sarilumab-clinical-trial-program-for-patients-with-severe-covid-19/

https://www.inquirer.com/health/coronavirus/coronavirus-carl-june-t-cell-cancer-therapy-offers-lessons-20200416.html

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/16/science.abb8925

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/04/17/2159-8290.CD-20-0473

细胞因子风暴：重症新冠病毒感染的治疗靶点？  中国免疫学会, 2020-02-06.

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